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一、流化床制粒的技術原理與特點

      流化床制粒技術原理主要是利用氣流的作用，使物料粉末宛如在空氣中“跳舞”，處于流化狀態。與此同時，通過特定的裝置噴入粘合劑溶液 ，讓粉末顆粒在相互碰撞的過程中逐漸粘合在一起，最終形成具有均勻粒徑的球體顆粒。

     流化床制粒技術特點是實現混合、制粒、干燥這幾個關鍵步驟在同一設備內完成。流化床制粒技術制得的顆粒疏松多孔，崩解溶出較快，適用于速釋片的生產。另外，對于一些熱敏性藥物，因流化床制粒技術在制粒過程中能夠較好地控制溫度，避免藥物因受熱而變質，為熱敏性藥物的生產提供了理想的解決方案。

     二、關鍵控制參數

      1、進風溫度

     進風溫度是指流化物料粉末的氣體溫度。物料粉末熱穩定好，則進風溫度可以稍高；物料粉末熱穩定差，則進風溫度需要稍低。進風溫度高，物料粉末干燥快，不利于顆粒增長，制備的顆粒粒徑小；進風溫度低，物料粉末干燥慢，有利于顆粒增長，制備的顆粒粒徑大。

      2、進風濕度

     進風濕度是指流化物料粉末的氣體濕度。進風濕度過大會影響制備顆粒的狀態，嚴重時甚至會導致塌床的發生；進風濕度忽大忽小，會導致制備的顆粒狀態批間差異較大。

     3、進風風量

     進風風量是指流化物料粉末氣體的氣體流量，應使物料粉末處于理想的流化狀態，物料粉末理想的流化狀態有利于物料粉末的混合均勻、濕法制粒和干燥的全過程。

     進風風量過大，黏合劑溶液揮發過快，黏合作用減弱，不利于顆粒增長，制備的顆粒粒徑小，顆粒粒度分布過寬，細粉過多。進風風量過小，黏合劑溶液揮發過慢，物料粉末干燥過慢，利于顆粒增長，制備的顆粒粒徑大，也可能會導致物料粉末過濕而黏合成團，引起外干內濕、塌床等事故的發生，以至于制粒失敗。

     進風風量在生產過程中是一個動態的平衡值，以能始終使物料粉末處于理想的流化狀態為宜，物料粉末混合階段，物料粉末較輕，較低的進風風量即可。濕法制粒階段，隨著黏合劑溶液的加入，物料粉末先慢慢變重后在干燥的過程中慢慢變輕，進風風量需要隨著物料粉末重量的變化而變化，即進風風量慢慢增大后慢慢減小。干燥階段，進風風量隨著物料粉末重量的降低而減小。

    4、噴霧壓力

     噴霧壓力是影響粘合劑霧化效果和液滴大小的關鍵因素，進而對顆粒的大小和均勻性產生重要影響。噴霧壓力通常在 0.5 - 3 bar 之間，不同的壓力值會產生不同的霧化效果。

      當噴霧壓力較大時，粘合劑能夠被更充分地霧化，形成的霧滴細小且均勻。這些細小的霧滴在與物料接觸時，能夠更加均勻地分布在物料表面，使得顆粒在形成過程中更加均勻，最終得到的顆粒粒徑小且均勻性好。而當噴霧壓力較小時，粘合劑的霧化效果不佳，形成的霧滴較大。這些大的霧滴在與物料接觸時，分布不均勻，容易導致部分物料吸收過多的粘合劑，而部分物料吸收不足，從而使得顆粒大小不均。

     三、物料與粘合劑的選擇策略

     物料的初始粒徑對制粒效果有著顯著的影響。一般來說，物料需要預處理至 20 - 200 目。物料粒徑過粗，其質量和體積較大，在流化過程中需要更大的氣流來推動，這就容易導致流化困難。相反，如果物料粒徑過細，雖然在流化過程中容易被氣流帶動，但也容易出現團聚現象。這些細小的顆粒之間相互吸引，形成較大的團聚體，同樣會影響流化的穩定性。

     粘合劑在流化床制粒中起著關鍵的粘結作用，其類型的選擇需要根據藥物的特性來確定。常見的粘合劑有淀粉漿、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羥丙基甲基纖維素）等 。

     淀粉漿是一種常用的粘合劑，它具有良好的粘合性能和穩定性，價格相對較低。但需要注意的是，淀粉漿的粘度受溫度影響較大，在不同溫度下的粘度差別明顯。所以在使用淀粉漿作為粘合劑時，要特別關注其溫度變化，通常建議將淀粉漿加熱至 82 - 86℃時停止加熱，并在整個制粒過程中始終保持溫度大于 60℃，以確保其粘度的穩定性和粘合效果。

     PVP 具有良好的溶解性和粘合性能，能夠溶于水或乙醇等溶劑。在流化床制粒中，其常用濃度為 20% 。但使用 PVP 作為粘合劑時，需要注意兩個問題。含 PVP 的片劑在儲存后通常會變硬，這在一定程度上會影響片劑的崩解和藥物的釋放，所以 PVP 更適合用于泡騰片或咀嚼片等劑型。PVP 具有較強的引濕性，如果藥品對濕度較為敏感，可能會導致藥品質量下降。

     HPMC 通常使用的是低粘度型號，常用濃度為 10 - 15%。以水為溶媒時，可以先將 HPMC 分散于 80 - 90℃熱水中，攪拌均勻后加冷水溶解；以水 / 乙醇混合溶媒時，可先分散于乙醇中，再加水稀釋溶解。HPMC 具有良好的成膜性和穩定性，能夠在藥物顆粒表面形成一層均勻的薄膜，不僅增強了顆粒的結合強度，還能改善藥物的釋放性能，適用于一些對藥物釋放有特殊要求的制劑。

     四、常見問題與解決路徑

     1、顆粒質量異常處理

     顆粒質量異常是較為常見的問題，其中粒徑不均和顆粒過濕 / 過干是兩個典型的情況。

     粒徑不均是一個需要重點關注的問題，它會對藥品的質量和性能產生顯著影響。當出現粒徑不均的情況時，首先要檢查噴嘴位置與噴霧面積。噴嘴位置的偏差可能導致噴霧不均勻，從而使顆粒在形成過程中獲得的粘合劑不均勻，最終造成粒徑差異。如果噴嘴位置過高，液滴從噴嘴到達物料的距離較長，增加了液相介質的揮發，造成物料不能潤濕全部，使顆粒中細粉增多，呈現噴霧干燥現象。噴嘴位置太低，粘合劑霧化后不能與物料充分接觸，所得顆粒粒度不均勻，而且噴嘴前緣容易出現噴射障礙。為了使粒徑分布盡可能窄，應盡量調整噴霧面積與濕床表面積一樣大，確保物料能夠均勻地接觸到粘合劑霧滴。

     優化霧化壓力也是解決粒徑不均問題的關鍵。霧化壓力直接影響粘合劑溶液的霧化效果和液滴大小。

      顆粒過濕或過干同樣會影響藥品的質量和后續加工。顆粒過濕會導致顆粒之間粘連，影響顆粒的流動性和成型性。而顆粒過干則會使顆粒變得脆硬，在后續的包裝、運輸和儲存過程中容易破碎。

     調整進風溫度與噴液速率是解決顆粒過濕 / 過干問題的有效方法。進風溫度直接決定了物料的干燥速率，噴液速率則控制著粘合劑的添加量。

      2、設備與工藝優化要點

     除了關注顆粒質量異常問題，設備的維護和工藝的優化也是流化床制粒過程中不可忽視的重要環節，其中過濾袋維護和梯度制粒策略是兩個關鍵要點。

      過濾袋在流化床制粒設備中起著重要的作用，它能夠過濾掉流化過程中產生的細粉，保證產品的質量和設備的正常運行。然而，隨著制粒過程的進行，過濾袋上會逐漸堆積大量的細粉，如果不及時清理，會導致過濾袋堵塞，影響流化效果。過濾袋堵塞會使氣流不暢，物料無法充分流化，進而影響制粒的均勻性和效率。

     為了避免這種情況的發生，需要定期對過濾袋進行反沖清洗。反沖清洗可以利用壓縮空氣等介質，從過濾袋的背面進行反向吹氣，將附著在過濾袋表面的細粉吹落，恢復過濾袋的透氣性。一般來說，反沖清洗的頻率應根據生產情況和過濾袋的堵塞程度來確定，通常建議每隔一定時間進行一次反沖清洗，以確保過濾袋始終保持良好的工作狀態。

     梯度制粒策略是一種優化制粒工藝的有效方法，它能夠避免局部粘合劑過量，提高顆粒的質量和穩定性。在傳統的制粒過程中，通常采用單一的噴液速率，這可能導致在制粒初期，由于物料表面較為干燥，粘合劑在局部區域迅速吸附，造成局部粘合劑過量，形成大顆粒或結塊。而在制粒后期，隨著物料逐漸被潤濕，粘合劑的分布又可能不均勻，影響顆粒的質量。

     采用梯度制粒策略，即分階段調整噴液速率，可以有效地解決這些問題。在制粒初期，由于物料的比表面積較大，對粘合劑的吸附能力較強，此時可以適當降低噴液速率，使粘合劑能夠均勻地分布在物料表面，避免局部粘合劑過量。隨著制粒過程的進行，物料逐漸被潤濕，顆粒開始形成，此時可以逐漸提高噴液速率，以滿足顆粒生長的需要。通過這種分階段調整噴液速率的方式，可以使粘合劑在物料中的分布更加均勻，從而得到粒度均勻、質量穩定的顆粒。

     在實施梯度制粒策略時，需要根據物料特性、制粒設備和工藝要求，合理確定各階段的噴液速率和時間，通過多次試驗來優化梯度制粒的參數，以達到******的制粒效果。這樣的控制策略最終要形成書面要求，固化在工藝規程中，不能總是靠操作人員的經驗。